Saw II: Flesh & Blood tiene lugar entre la segunda y la tercera película de la saga siendo una continuación del primer juego.

Michael, el hijo del Detective Tapp, empieza a buscar el por qué de la muerte de su padre, que le llevará a enfrentarse contra Jigsaw y su aprendiz Pigmask.

Campbell es un adicto a las drogas, es puesto a prueba por Jigsaw. Su prueba es parecida a la de Michael (Saw 2). Tiene un llave en su ojo y tendrá que sacársela para salvarse. Campbell va superando distintas pruebas para poder salvar a su hijo, quien también es un adicto a las drogas. Campbell llega al sitio dónde está su hijo, pero tiene una útima prueba que superar... tiene que decidir si él vive o muere, si vive un extraño morirá, si muere ese extraño vivirá, pero él no sabe quien es el extraño.

Una nueva escena muestra a Michael en el apartamento de su padre, después de que él se suicidara, cuando de repente un pigmask lo secuestra y es obligado a jugar a un juego de Jigsaw. Michael descubre poco a poco por qué murió Sing y por qué su padre fue destituido de la policía.


Tras superar varias pruebas se descubre que el extraño al que puede (o no) salvar Campbell es Michael. Campbell tiene frente suyo dos puertas que son la clave para salvar a Michael. Si escoges Flesh, Michael muere, y Campbell se encuentra con su hijo. Campbell se vuelve "loco" y ataca a Jigsaw. Campbell muere por una sierra y Jigsaw se acerca a su cadáver y murmura "Game Over". Si escoges Blood, Michael sobrevive y se encuentra con dos puertas, una le conducirá a la verdad y la otra le conducirá un Pigmask. Jigsaw le ofrece ser uno de sus aprendices y ayudar a John en su obra. Pero la elección de Michael no se desvela al jugador, dejando un final abierto.